Vùng đất huyện Minh Hóa thời cổ có lẽ thuộc châu Quy Hợp phủ Lâm An xứ Nghệ An từ thời nhà Hậu Lê, (phủ Lâm An trước năm 1448 niên hiệu Thái Hòa thứ 5 đời vua Lê Nhân Tông là đất của vương quốc Bồn Man, sau đó thuộc nhà Lê, nằm ở tận cùng phía Tây xứ Nghệ, đến năm Minh Mạng thứ 9 (1828) nhà Nguyễn đổi tên thành phủ Trấn Tĩnh).

Năm 1826 (Minh Mạng thứ 7), nhà Nguyễn cho lấy 3 dũng là: dũng Lan, dũng Đỏ và dũng Châu của mán Lèo thuộc châu Quy Hợp phủ Lâm An trấn Nghệ An, do ở giáp ranh với phía Tây Quảng Bình (khi đó gọi là dinh Quảng Bình), chuyển sang thuộc vào dinh Quảng Bình (năm 1828 dinh Quảng Bình đổi thành trấn Quảng Bình)[3]. Phần đất này ngày nay thuộc huyện Minh Hóa và phía tây huyện Tuyên Hóa Quảng Bình.

Minh Hóa là "kinh đô" kháng chiến của phong trào Cần Vương do vua Hàm Nghi lãnh đạo chống thực dân Pháp (từ tháng 10-1885 đến tháng 11-1888)[4].

Sau năm 1975, huyện Minh Hóa có 14 xã: Dân Hóa, Hóa Hợp, Hóa Phúc, Hóa Sơn, Hóa Thanh, Hóa Tiến, Hồng Hóa, Minh Hóa, Quy Hóa, Tân Hóa, Thượng Hóa, Trung Hóa, Xuân Hóa, Yên Hóa.

Ngày 11 tháng 3 năm 1977, huyện Minh Hoá sáp nhập vào huyện Tuyên Hóa thuộc tỉnh Bình Trị Thiên

Ngày 1 tháng 6 năm 1990, huyện Minh Hóa được tái lập từ huyện Tuyên Hóa thuộc tỉnh Quảng Bình.

Ngày 11 tháng 8 năm 2000, thành lập thị trấn Quy Đạt, thị trấn huyện lỵ huyện Minh Hóa trên cơ sở 722 ha diện tích tự nhiên và 4.763 nhân khẩu của xã Quy Hóa, 15,8 ha diện tích tự nhiên và 137 nhân khẩu của xã Yên Hóa; 20,15 ha diện tích tự nhiên và 226 nhân khẩu của xã Xuân Hóa.

Ngày 21 tháng 4 năm 2003, thành lập xã Trọng Hóa trên cơ sở 18.712 ha diện tích tự nhiên và 2.492 nhân khẩu của xã Dân Hóa.

Ngày 10 tháng 1 năm 2020, sáp nhập xã Quy Hóa vào thị trấn Quy Đạt.[5]

Huyện Minh Hóa có 1 thị trấn và 14 xã.